乳腺癌内乳淋巴结照射研究进展

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丛斌斌,于金明,王永胜

济南大学医学与生命科学学院

山东大学附属山东省肿瘤医院


  乳腺癌内乳区淋巴结照射能够降低局部和远处复发并改善患者的生存,美国国家综合癌症网络(NCCN)指南也在内乳区淋巴结照射方面进行了相应的更新,但是由于内乳区淋巴结照射造成的心肺损伤不容忽视,因此需要提供更为准确的个体化内乳区放疗指征。内乳区前哨淋巴结活检能够以微创的方法评估内乳区淋巴结的转移情况,为内乳区淋巴结照射提供准确的放疗指征,使乳腺癌患者获得更大的生存获益。本文主要从内乳区放疗获益、不良反应控制及内乳区前哨淋巴结活检指导放疗的探讨等方面进行了综述。


通信作者:于金明(dyujinming@126.com)

     王永胜(wangysh2008@aliyun.com)

原文参见:中华放射肿瘤学杂志. 2017;26(9):1094-1098.




  乳腺癌内乳区淋巴结转移状况与腋窝淋巴结一样,都是乳腺癌重要的预后指标【1-3】。乳腺癌扩大根治术的研究结果显示,腋窝淋巴结阳性患者中28%~52%存在内乳区淋巴结转移,腋窝淋巴结阴性患者中有5%~17%存在内乳区淋巴结转移【4-6】。近几年随着有关乳腺癌内乳区淋巴结照射获益的几项大型临床研究结果的公布,以及2016年乳腺癌NCCN指南在内乳区淋巴结照射方面推荐的更新,内乳区淋巴结照射的获益、不良反应和指征也受到越来越多的关注。


  一、乳腺癌内乳区放疗获益


  当前,分子分型指导的优效全身治疗能降低乳腺癌远处转移及局部区域复发所致死亡风险,但更重要的是在此基础上合理的局部区域治疗,将对患者的生存获益发挥更大作用【7】。乳腺癌术后辅助放疗不但能降低患者局部区域复发,而且能降低远处转移风险,进而改善患者生存【8-9】。早期乳腺癌研究者协作组(EBCTCG)的荟萃分析结果显示,放疗能降低接受全身治疗乳腺癌的复发率和死亡率(所有P<0.05),放疗后10年每避免1.5例复发(包括局部和远处)就可转换为20年时1例乳腺癌死亡的降低【10】。内乳区淋巴结照射可以通过降低内乳区复发和远处转移的风险给患者带来生存获益。


  1、前瞻随机临床研究及其荟萃分析


  研究结果显示,区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射组的10年总生存与无区域淋巴结照射组相近,但无病生存显著高于无区域淋巴结照射组(P=0.01)【11】。欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)22922/10925研究结果也显示,区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射组的10年总生存高于无区域淋巴结照射组(P=0.06),无病生存显著高于无区域淋巴结照射组(P=0.04),无远处转移生存也显著高于无区域淋巴结照射组(78.0%、75.0%,风险比:0.86,95%置信区间:0.76~0.98,P=0.02),乳腺癌死亡率显著降低(12.5%、14.4%,风险比:0.82,95%置信区间:0.70~0.97,P=0.02)【12】。另外,French研究组的结果显示,内乳区淋巴结照射组较内乳区淋巴结不放疗组总生存提高3.3%,多因素分析显示内乳区淋巴结转移的高危亚组接受内乳区淋巴结照射也无总生存获益【13】。


  上述3项研究均将总生存作为主要研究终点,然而均未达到该研究终点。分析原因为MA.20研究入组患者中,9.7%为腋窝淋巴结阴性,85.0%为腋窝淋巴结1~3个阳性,5.3%为腋窝淋巴结≥4个阳性,腋窝淋巴结≥4个阳性患者入组比例较低,这将会潜在的降低区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射带来的总生存获益【11】;EORTC 22922/10925研究入组患者中,44%为腋窝淋巴结阴性和中央象限肿瘤,43%为腋窝淋巴结1~3个阳性,这些内乳区淋巴结转移的低危因素稀释了区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射对生存获益的作用【12】;French研究组中24.8%患者为腋窝淋巴结阴性,44.1%为腋窝淋巴结1~3个阳性,31.1%为腋窝淋巴结≥4个阳性;该研究存在的不足是研究设计时设定了25%的内乳区淋巴结转移率及10%的绝对治疗获益,从而降低了该研究在内乳区淋巴结照射获益方面的统计学效力【13】。区域淋巴结照射的前瞻随机临床研究具体情况见表1。Budach等【14】对以上3项研究进行了荟萃分析,结果显示包括内乳区淋巴结的区域淋巴结放疗可以显著提高患者总生存(风险比:0.88,95%置信区间:0.80~0.97,P=0.012,绝对获益分别为1.6%、1.6%、3.3%)、无病生存(风险比:0.85,95%置信区间:0.77~0.94,P=0.002)和无远处转移生存(风险比:0.82,95%置信区间:0.73~0.92,P=0.001)。


表1、乳腺癌区域淋巴结照射前瞻随机临床研究情况汇总


  2、乳腺癌NCCN指南与专家共识


  在MA.20、EORTC 22922/10925和French三项研究的最终结果公布之前,2015年圣加仑早期乳腺癌国际专家共识会上,对乳腺癌保乳手术的腋窝淋巴结阳性患者,54%专家同意只行全乳放疗,30%专家同意全乳和区域淋巴结(不包括内乳区淋巴结)放疗,只有16%专家同意全乳和区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)放疗,而对乳房单切的患者是否进行内乳区淋巴结照射并未达成一致意见【15】。而且,2015年乳腺癌NCCN指南也只是按照ⅡB类证据推荐乳房单纯切除手术和保留乳房手术的腋窝淋巴结阳性患者行内乳区淋巴结照射。因此,需要更多的临床研究数据来明确内乳区淋巴结照射的治疗抉择。在MA.20、EORTC 22922/10925和French三项研究结果及相应荟萃分析公布之后,2016年乳腺癌NCCN指南也在内乳区淋巴结照射方面进行了相应更新,对接受乳房单纯切除手术和保留乳房手术的患者,≥4个腋窝淋巴结阳性的推荐内乳区淋巴结照射(Ⅰ类证据),1~3个腋窝淋巴结阳性的强烈考虑内乳区淋巴结照射(ⅡA类证据)【16】。


  3、前瞻队列研究


  DBCG-IMN研究的结果进一步增强了内乳区淋巴结照射的循证医学证据,该研究共入组3089例腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者,其中1492例(48%)右侧乳腺癌行内乳区淋巴结照射,1597例(52%)左侧乳腺癌为了避免放疗造成的心脏损伤而不进行内乳区淋巴结照射,均接受标准的全身治疗;中位随访8.9年,结果显示内乳区淋巴结照射的8年总生存显著高于内乳区不放疗(75.9%、72.2%,95%置信区间:73.6%~78.0%、69.9%~74.4%;风险比:0.82,95%置信区间:0.72~0.94,P=0.005),内乳区淋巴结照射的8年累积乳腺癌死亡率低于内乳区不放疗(20.9%、23.4%,95%置信区间:18.8%~23.0%、21.3%~25.5%;风险比:0.85,95%置信区间:0.73~0.98,P=0.030)【17】。然而,在临床实践中左侧乳腺癌接受内乳区淋巴结照射导致的心血管损伤将会抵消部分内乳区淋巴结照射带来的总生存获益,因此我们需要选择合适的患者进行内乳区淋巴结照射。


  二、内乳区放疗不良反应控制


  1、内乳区淋巴结照射导致的不良反应


  乳腺癌内乳区淋巴结照射能使周围正常组织受到照射,导致心血管损伤和肺损伤的发生。Darby等【18】对乳腺癌放疗与缺血性心脏病发生风险的关系进行研究,发现左侧乳腺癌心脏大血管的平均受量为6.6Gy,右侧乳腺癌心脏大血管的平均受量为2.9Gy,心脏大血管受量每增加1Gy时冠脉疾病发生率增加7.4%。Hooning等【19】对20世纪80年代接受内乳区淋巴结照射与内乳区淋巴结不放疗的患者进行比较,结果显示内乳区淋巴结照射能显著增加心脏损伤的风险(风险比:1.72,95%置信区间:1.22~2.41,P = 0.002)。Nilsson等【20】对1970~2003年间进行乳腺癌区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射和不进行照射的患者研究发现,区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射能够显著增加心脏损伤的风险(比值比:1.80,95%置信区间:1.1~2.8)。MA.20研究结果显示,区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)照射组较区域淋巴结不照射组Ⅱ级以上急性肺炎的发生率增加(1.2%、0.2%,P = 0.010),而心脏不良事件未增加((8/893、4/927,0.9%、0.4%,P = 0.260)【11】;仍需注意的是晚期放射性心脏不良反应的中位潜伏期可能长达10年以上,因此该研究的心脏安全性尚需要更长时间的随访才能下定论。DBCG-IMN研究中关于放疗心脏损伤方面的分析显示,右侧乳腺癌内乳区淋巴结照射能够获得满意的内乳区照射剂量,而左侧乳腺癌不进行内乳区淋巴结照射能够降低因缺血性心肌损伤导致的死亡【17,21】。Cao等【22】研究发现左侧乳腺癌患者内乳区淋巴结照射较内乳区淋巴结不放疗会显著增加心脏照射剂量(心脏:1150.5 ± 230.9、568.9 ± 205.4 cGy,P = 0.000;左室:1109.7 ± 397.9、810.8 ± 276.1 cGy,P = 0.013)。


  Caussa等【23】评估了同步曲妥珠单抗+放疗(包括内乳区淋巴结照射)的心脏毒性,106例患者中88例(其中40例左侧乳腺癌)行内乳区淋巴结照射,中位随访28个月,其中5例出现≥2级左室收缩功能异常。Cao等【22】研究显示,同步曲妥珠单抗靶向治疗的左侧乳腺癌患者,内乳区淋巴结照射对导致左室射血功能异常具有边缘意义(P = 0.088),多元分析显示内乳区淋巴结照射是左室射血功能异常的独立危险因素(风险比:0.038,95%置信区间:0.003~0.542,P = 0.016)。在目前乳腺癌多学科综合治疗模式下,放疗后不良反应的关注点也和既往有所不同,随着HER-2阳性患者靶向治疗普及,内乳区淋巴结照射导致心脏毒性将会受到越来越多关注。


  2、内乳区淋巴结照射不良反应的控制


  过时的放疗技术可能导致放射性损伤发生的增加【24-27】,而如今随着放疗设备的不断革新和放疗技术的不断进步,乳腺癌患者的靶区勾画更精准,正常组织的照射剂量更低,放疗所致心肌损伤和肺损伤的风险可能会更低【28】。Mac Donald等【29】通过质子线对区域淋巴结(包括内乳区淋巴结)进行照射,结果显示该技术能够避免对周围正常组织的照射而不改变靶区受量。在心脏受量方面,IMRT与3DCRT相比能改变对心脏的平均剂量和低剂量体积,降低高剂量体积【30】。French研究组中位随访11.3年的结果显示,内乳区淋巴结照射组与不放疗组在放射线所致3~4级慢性不良反应方面的发生率相似(21/672、15/662,3.1%、2.3%),且心脏不良事件发生率无差异(15/672、11/662,2.2%、1.7%)【13】。个体化的放疗体位也能够降低周围组织器官的照射剂量,俯卧位照射能够有效的减少肺组织的照射剂量,也能够较好的保护心脏【31】。另外,呼吸门控技术的应用也能够有效的降低心脏的照射剂量,而内乳区淋巴结靶区的照射剂量不受影响【29,32】。深吸气末屏气技术能够增加心脏与靶区间的空间距离,从而降低心脏在切线野内的受照剂量【33】。同样,减少内乳区照射的肋间数目,也能够有效的降低对心脏大血管和肺组织的受照剂量。本机构对乳腺癌扩大根治术的资料回顾性研究发现,内乳区淋巴结转移集中于第1~3肋间,因此不推荐对第4、5肋间的内乳区淋巴结进行照射,通过精准的内乳区靶区勾画,可以减少内乳区淋巴结照射所导致的心肺损伤的发生【34】。该推荐已作为加拿大国立癌症研究院MA.20研究内乳区放疗靶区勾画的依据【11】。


  虽然,现代先进的精确放疗技术能够很好的规避对正常组织的照射,通过分次照射的过程,也能够让肿瘤组织的损伤累积超过周围正常组织,但限于人体解剖位置的纵横交错,无论多么先进的放疗技术也难以将放疗靶区周围正常组织的受照射剂量降低到零。目前,正常组织的放射性损伤,在很大程度上仍然是我们在临床实践中权衡一个具体患者放疗适应证时最大的顾虑。


  三、内乳区前哨淋巴结活检引导下内乳区放疗可行性探讨


  虽然2016年NCCN指南推荐≥4个腋窝淋巴结阳性患者行内乳区淋巴结照射,1~3个腋窝淋巴结阳性的强烈考虑内乳区淋巴结照射【16】,但依据腋窝淋巴结转移状况来判断内乳区淋巴结转移风险,其中低风险并不意味着内乳区淋巴结无转移,而高风险也不意味着内乳区淋巴结存在转移。乳腺癌扩大根治术的研究结果显示,≥4个腋窝淋巴结阳性患者中38.3%(36.8%~46.2%)存在内乳区淋巴结转移,1~3个腋窝淋巴结阳性中19.6%(18.8%~26.7%)的内乳区淋巴结转移,腋窝淋巴结阴性中9.2%(4.4%~16.8%)的内乳区淋巴结转移,值得注意的是≥4个腋窝淋巴结阳性患者中60%左右为内乳区淋巴结无转移,而腋窝淋巴结阴性患者中9%左右存在内乳区淋巴结转移【1,35-37】。因此,NCCN指南推荐的内乳区放疗指征可能会导致内乳区淋巴结的治疗过度或者治疗不足,需要利用更准确的操作技术来评估内乳区淋巴结的转移情况,进而为内乳区淋巴结照射提供指导。内乳区淋巴结活检明确内乳区淋巴结转移状况后,对内乳区淋巴结转移的患者行内乳区淋巴结照射能够取得更好的生存获益,Veronesi等【38】对663例接受内乳区淋巴结活检的患者进行研究,其中68例(10.3%)确诊为内乳区淋巴结转移并行内乳区淋巴结照射,发现内乳区淋巴结阳性接受放疗的5年总生存为95%,且与内乳区淋巴结阴性不进行放疗的总生存无差异(P = 0.251)。


  目前,内乳区前哨淋巴结活检能够以微创的方法评估内乳区淋巴结转移状况,对内乳区淋巴结进行准确分期并指导内乳区淋巴结照射【39】。虽然,自第6版AJCC指南开始就已经纳入内乳区前哨淋巴结活检的概念,并将其作为确定乳腺癌分期的诊断技术【40】,但传统核素示踪剂注射技术得到的内乳区前哨淋巴结显像率较低,限制了内乳区前哨淋巴结活检的临床应用。内乳区前哨淋巴结活检相关研究显示,内乳区前哨淋巴结活检成功率为60%~100%,但内乳区前哨淋巴结显像率平均仅为13%(0%~37%)【41】。本中心通过“新型核素示踪剂注射技术”,在乳腺超声引导下将核素示踪剂注入乳晕外周6点和12点位的乳腺腺体层内,同时增加注射点的注射体积以提高注射点局部张力,该新型注射技术较传统注射技术能够显著提高内乳区前哨淋巴结显像率(71.1%、15.5%,P < 0.001),而腋窝前哨淋巴结显像率两组间无差异(98.9%、98.3%,P = 0.712),内乳区前哨淋巴结显像的数目两组间也无差异(P = 0.629)【41】。新型注射技术的准确性已经得到初步验证,验证的结果显示该技术能够准确指导内乳区前哨淋巴结活检【42】。截至目前,通过该技术共对291例(95.7%)患者进行了内乳区前哨淋巴结活检,内乳区前哨淋巴结活检成功率为96.9%(282/291),内乳区前哨淋巴结显像率为70.0%(304/434),检出内乳区前哨淋巴结中位数为2(1~5个),分布于第1、第2、第3、第4、第5肋间(7、193、192、66、3例,分别占1.5%、41.9%、41.6%、14.3%、0.7%),全部转移内乳区前哨淋巴结都位于第2、第3肋间(34、18例,分别占65.4%、34.6%)【42】。临床腋窝淋巴结阴性患者内乳区前哨淋巴结转移率为8.9%(19/214),临床腋窝淋巴结阳性的内乳区前哨淋巴结转移率为25.0%(17/68)。内乳区前哨淋巴结转移患者中,47.2%(17/36)发生了分期改变,其中5例由IA期完善至ⅡA期,4例由ⅡA期完善至ⅡB期,8例由ⅢA期完善至ⅢC期。内乳区前哨淋巴结转移患者均接受了内乳区淋巴结照射。腋窝淋巴结≥4个阳性患者中,58.1%(25/43)的因检出的内乳区前哨淋巴结阴性而避免了内乳区淋巴结照射;腋窝淋巴结1-3个阳性患者中,84.7%(61/72)的因内乳区前哨淋巴结阴性而避免了内乳区淋巴结照射。


  四、小结与展望


  循证医学的证据已经证实,乳腺癌内乳区淋巴结照射能够改善患者的生存、降低乳腺癌的复发风险,NCCN指南也对内乳区淋巴结照射进行了相应的更新,但由于内乳区淋巴结照射造成的心肺损伤不容忽视,因此需要提供更为准确的个体化内乳区放疗指征。然而,仅仅依据腋窝淋巴结状况指导内乳区放疗,将会导致部分患者治疗过度或治疗不足,但内乳区前哨淋巴结活检能够以微创的方法评估内乳区淋巴结转移情况,为内乳区淋巴结照射提供准确的放疗指征,从而更好的筛选患者进行内乳区淋巴结照射,使乳腺癌患者获得更大的生存获益。


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